新版药品GMP认证检查程序及评定原则

1、新版药品GMP认证检查的组织

组织方式上仍将继续采用国家和省两级认证检查的模式

国家局负责注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品等药品GMP认证工作

省局负责辖区内除注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品以外的药品GMP认证工作及国家局授权开展的检查认证工作

2、新修订药品GMP的主要特点

·重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足

·强化了质量管理体系、质量风险管理及文件管理

·强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系

·增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作

3、新版药品GMP申请资料要求的特点

·综合描述性的文件（20-30页）（综述）

·明确提供关键信息，检查组进行现场核实

·逐渐转为电子申报，方便检查员提前了解企业情况

4、新版药品GMP认证检查的方式方法

主要在检查方案制定、检查方法、检查记录、检查结果判定、检查报告撰写等方面进行调整。

（1）检查方案制定：体现企业接受检查历史，反映生产品种等信息，重点要求检查组根据申报材料的信息展开检查

（2）检查时间：原则上3-5天，必要时可延长

（3）检查方法：采用基于风险、基于系统的方法对企业开展检查。即通过对企业的质量管理体系、人员、厂房设施与设备、物料、生产、包装、检验等环节的检查来发现企业在执行GMP方面存在的不足

（4）规范的进行现场检查记录

（5）检查报告：要求检查组在描述缺陷时细化现场发现的具体问题，综合全面的反映企业的实际情况

（6）缺陷评定：要求检查组采用风险评估的方法对检查中发现缺陷进行分类，根据企业的实际情况结合判定原则进行综合判定

5、药品GMP认证检查结果判定

98版（缺陷分类计算式）检查评定标准的不足

（1）  关键项目和一般项目的划分没有充分考虑不同剂型、品种之间的差异性，不能区分对同一项目企业违反药品GMP程度的大小，缺乏风险评估的理念

（2）  综合判定时没有从整体上判断企业实际执行药品GMP的能力水平 — 没有提出将检查中发现几项相互关联的一般缺陷合并升级为严重缺陷的要求，从而导致企业和检查员只注重检查判断标准而忽视对药品GMP灵魂的把握

（3）  检查结果的判定：只有通过和不通过，没有给予企业对缺陷进行认真整改后通过认证检查的机会，造成企业和检查员的压力都很大

6、新版药品GMP认证检查结果判定

原则：不再制定与GMP条款相对应的检查评定标准；以风险评估判定原则为基础，基本保持国际通用的原则，具体变化如下：

（1）  不再制定具体的检查项目（检查评定标准），认证检查时主要围绕药品GMP的条款进行

（2）  根据给使用者带来的风险来对检查中发现的缺陷项目进行分类，分为：严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷

（3）  将弄虚作假等欺诈行为定为严重缺陷（不能容忍）

（4）  增加可根据实际存在风险的大小，将相关联的几项一般缺陷或主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定

（5）  增加了如企业对上次检查发现的缺陷未按承诺完成整改的，则该缺陷的严重程度应在本次检查中升级的规定

（6）  增加了根据企业的整改情况结合检查组报告，综合评定企业批次是否通过药品GMP认证检查的规定（现场检查只反馈缺陷项目，整改报告很重要），增加了整改后通过的结论

（7）  增加了一些针对不同类别产品典型缺陷的示例（缺陷示例），为企业和检查员提供指导，利于统一评定标准。

缺陷示例：不意味着未在“示例”中列出的缺陷就不是缺陷，这也能在一定程度上防止企业投机取巧的做法。

缺陷示例：会根据国内企业实施GMP状况的变化进行修改或增补，以保证评定标准的灵活性。

7、现场检查程序：

查看相关文件熟悉企业情况制定检查清单首次会议现场检查 

检查文件记录现场核实（必要时）小组汇总情况撰写检查报告末次会议进行反馈总结 

●首次会议

●查阅相关文件，熟悉企业情况

·企业基本情况：规模、生产剂型及品种情况

·质量体系情况：组织机构、人员配备、职责等

·品种共线情况

·公用系统的设置

·物料及产品放行程序

·偏差处理、变更控制等

●要求提供的材料

·产品年度质量回顾清单

·趋势分析清单（产品、原辅料、制水、环境检测、关键工艺参数等）

·变更清单

    ·偏差调查清单（没有偏差的企业会被质疑质量管理体系的有效性）

·共线产品清单（关注清洁验证）

·上次认证缺陷项目整改报告等

·用户投诉及产品召回情况

·年度确认与验证清单（关键设备、产品工艺验证、清洁验证）

●进行现场检查
   检查组根据产品的风险情况制定检查清单，分配检查时间，以清单中的内容作为检查的重点（如发现问题会切换检查重点）

·如制水系统：如检查液体制剂（注射液、口服液等），则制水是重点检查的内容，如为固体制剂则不作为关键项目进行检查

·  非最终灭菌的无菌产品最为关注环境监控、无菌更衣、除菌过滤、无菌分装、培养基模拟灌最终灭菌的无菌产品最为关注灭菌工艺及设备、灭菌前后产品的隔离等

·固体制剂主要关注交叉污染和混淆、差错等

8、基于质量风险管理的检查

主要目标               次要目标

高风险                 中低风险

严重缺陷               主要缺陷

主要缺陷               一般缺陷

例：主要缺陷               例：一般缺陷

注射用水微生物监测      注射用水微生物监测一次结

结果反复不合格          果不合格且未进行有效调查，

但其后的监测结果一直合格

例：严重缺陷               例：主要缺陷

未进行有效调查对以       趋势分析显示注射用水微生物监测

此注射用水为原材料       结果反复不合格，经检查员调查显

的产品进行了放行         示存在管道死角问题

   关键缺陷                  一般缺陷

伪造批记录                例：在注射用水微生物监测取样记

伪造注射用水监测结       录中有一次涂改或抄写、誊写的情况

果，如：注射用水的           主要缺陷

趋势分析                  企业经常出现类似的抄写、誊写情况，

                          无相关的SOP，内审未指出该类问题，

                          且最终QA接受此类行为

9、现场检查应注意的方面：

·岗位人员操作与工艺规程及SOP的符合性

·现场工艺参数与工艺规程规定的符合性

·生产环境（压差、温湿度等）与规定的符合性

  ·产品、物料、设备等标识是否清晰正确

  ·QA确认是否进行并记录

  ·记录填写是否及时

  ·所用设备、衡器、量具等是否在其允许使用范围内

  ·岗位人员掌握相关知识的熟练程度等

10、评价企业质量体系的有效性

  检查员会从以下方面入手开展检查

  ·趋势分析

  ·变更控制

  ·偏差调查

·验证和确认

趋势分析

对工艺参数、分析结果等的汇总分析：年度产品回顾分析；环境、水监测结果；原辅料的质量趋势；关键工艺参数汇总

警戒限、纠偏限

根据趋势分析的结果，制定关键参数的警戒限、纠偏限

存在问题

·关键参数未制定警戒限和纠偏限

·制定的警戒限和纠偏限的数值不合理

·制定的警戒限和纠偏限的数值缺乏数据支持

●趋势分析中的限度

趋势分析与GMP的关联

  只有法定标准，未制定警戒限和纠偏限的企业，产品质量靠检验，不注重预防，可能会生产出有问题嫌疑的产品，会引起检查员的警觉

 ●变更控制

   在检查变更处理时关注的方面

   ·对变更影响的评估（验证、稳定性）

   ·评估变更可能产生的风险

   ·降低风险所采取的措施

   ·负责审批（QA）

   ·变更执行日期以及变更批准日期

   ·变更对一直以来的工艺性能造成何影响（年度产品回顾分析、OOS、偏差、调查、CAPA）

   ·向药监部门递交的补充申请

●偏差管理

   ·偏差：未能达到某一关键限度或已批准的程序的要求，认定为计划外变更

   ·任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释

   ·应有正式的偏差报告、调查和批准程序

   ·偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险

检查员对关键偏差的检查

·方法：先看企业的程序规定

    要求提供偏差的清单，然后从中抽取关键偏差来进行深入检查

   ·关键偏差应当被调查和解决，并且调查的过程和结论应以文件的形式记录下来

   ·关注偏差调查的有效性和合理性

   ·关键偏差的调查还应当扩大调查批次的范围，对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次进行调查

一个没有偏差的企业是一个很要命的企业，每个小偏差的解决能避免大的偏差发生

●验证和确认

关于验证和确认系统（VMP）

查验证总计划，是否有人负责追踪计划的实施情况

从中抽取关键的验证进行检查

·对于一个验证，格式并不重要，关键是验证的内容

方法：以检查设备确认为例

·从VMP中选取设备来进行具体的检查

·从现场检查过程中找出关键的设备来调取

重点检查生产工艺验证

·检查一个品种的工艺验证，把它的验证历史查清楚很有必要

重点检查清洁验证

·固体制剂和原料药更关注清洁验证（生产开始阶段交叉污染的可能性大）

·无菌制剂更关注两个品种切换时，管路中的残留液体如何处理

·品种信息、规格、批量

·共线情况：是否是不同用途的品种（很危险）

  ·接触产品的设备和接触面积

  ·接受标准：限度

  ·最坏情况：生产的条件、清洗时间（从生产结束到清洗开始允许的最长间隔时间是否经过验证）等

  ·分析方法：限度、灵敏度

如检验的结果一直不长菌，则要查培养基的灵敏度

●质疑“完美”结果

   取样位置

  ·尘埃粒子计数，取样管的长度（﹥2m结果会受影响）

  ·布点及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理

质量体系评价

●小组汇总

   小组讨论、汇总缺陷项目，撰写检查报告，明确检查结论（通过、不通过）

   汇集发现的问题

   将缺陷进行分级：严重、主要、一般

11、缺陷情况

 ·在检查过程中发现所有的缺陷（偏差或不足）应进行记录并分类

 ·这些缺陷经确认后写入检查报告中

 ·缺陷分为“严重”、“主要”和“一般”，其评定应遵循以下原则：（1）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关

（2）所评定的风险与产品的类别有关

 ·属于下列情形之一的为严重缺陷：

（1）  对使用者造成危害或存在健康风险

（2）  与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格

（3）  文件、数据、记录等不真实

（4）  存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效运行

 ·属于下列情形之一的为主要缺陷：

（1）  与药品GMP要求有较大偏离

（2）  不能按要求放行产品，或质量受权人不能履行其放行职责

（3）  存在多项一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善

 ·不属于严重缺陷和主要缺陷，但偏离药品GMP要求的为一般缺陷

12、产品分类

企业所生产的产品，依据风险分为：高风险产品、一般风险产品

●高风险产品

（1）治疗窗窄的药品

（2）高活性、高毒性、高致敏性产品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的产品，如青霉素类、细胞毒性产品、性激素类）

（3）无菌药品

（4）生物制品

（5）血液制品

（6）生产工艺复杂的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的工艺，如：小剂量固体制剂中的粉末状物料混合与制粒、长效或缓释产品）

●一般风险产品   指高风险产品以外的其他产品

当产品为一般风险产品时，“评定程序”附件1中所述的缺陷一般不会被评定为严重缺陷，除非发现极端情况，如：假药或大范围的交叉污染、虫害成群或不卫生情形

13、检查结果的判定

GMP检查结果分为“符合”和“不符合”。检查结果判定与相关风险有关，风险评估应综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别

属于下列情形之一的可判定检查结果为“符合”：

（1）  只有一般缺陷

（2）  有主要缺陷，但整改情况或计划证明企业能够采取必要的措施对缺陷进行改正。必要时可根据情况对企业的整改进行现场复核

属于下列情形之一的可判定检查结果为“不符合”：

（1）  有严重缺陷

（2）  有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制

（3）  重复出现前次检查发现的主要缺陷，表明企业没有整改，或没有适当的预防措施防止此类缺陷再次发生

14、召开末次会议

·简短的陈述

·发现问题的反馈

·不同意见讨论

·发现问题双方签字确认

15、认证检查结束